Los remedios contra el dolor, de los que se tiene constancia, han sido variados, desde la utilización de diversos productos, que la naturaleza ofrecía, hasta la aplicación de ciertas técnicas rudimentarias de cirugía. Así, los asirios conocían un método eficaz, aunque no exento de peligro, comprimiendo la carótida a nivel del cuello con la consiguiente isquemia cerebral y la aparición de un estado comatoso lo cual era aprovechado para la cirugía. En las civilizaciones ribereñas del Tigris y del Eúfrates comenzaron a usarse los narcóticos vegetales, como la adormidera, la mandrágora y el cannabis indica (el hachís), que se cultivaban en Persia o en la India. A los niños del antiguo del antiguo Egipto se les administraba adormidera por las noches para que dejaran descansar a sus padres.

Las bebidas alcohólicas han sido ampliamente utilizadas en la antigüedad para analgesiar en las intervenciones practicadas. Así, los habitantes de las riberas del Ganges usaban el vino, mezclándolo los chinos con hachis. Estos últimos avanzaron en el terreno de la acupuntura aliviando el dolor con agujas.

En el mundo grecorromano se concebía la cirugía desde un punto de vista práctico. Hipócrates, el gran médico griego decía que, una vez reconocida la lesión, el cirujano debía "preparar adecuadamente el campo, colocarse en un lugar bien iluminado, tener las uñas cortas y ser hábil en el manejo de los dedos, sobre todo el índice y el pulgar. Celso afirmaba que el cirujano "debía tener mano firme, no vacilar nunca, siendo tan diestra la izquierda como la derecha, vista aguda y clara, aspecto tranquilo y compasivo, ya que desea curar a quienes trata y, a la vez, no permitir que sus gritos le hagan apresurarse más de lo que requieren las circunstancias, ni cortar menos de lo necesario. No debe permitir que las muestras de dolor del paciente causen la menor mella en él ni en lo que hace".

En Europa, en la Edad Media, los monjes conservaron los antiguos códices griegos y romanos, por los que sentían verdadera veneración. Al lado de las abadías era frecuente el cultivo de plantas curativas. El opio extraído de la adormidera era un buen remedio analgésico, siendo frecuente la utilización de la "esponja somnífera", con generosas dosis de opio y beleño aunque su uso fue restringido por la propia Iglesia, posteriormente, ya que se le relacionaba con prácticas ocultistas. El vino suplió y relegó en el mundo cristiano como analgésico al opio, al contrario que en el mundo islámico, en el que se recomendaba de forma insistente la utilización del opio, siendo exaltadas sus virtudes por Avicena.

Paracelso, un genio del Renacimiento (s XVI) y Raimundo Lullio mezclaban ácido sulfúrico con alcohol caliente (éter sulfúrico), descubriendo que producía un profundo sueño. Paracelso, a pesar de su brillante deducción no fue capaz de extraer y analizar las últimas consecuencias de este hallazgo, perdiéndose sus conclusiones en los archivos de Nüremberg, evitando la aparición de la anestesia moderna en 300 años. Es destacable el uso que se hacía del opio desarrollando el comercio oriental, aumentando el poder de las ciudades como Venecia y Génova.

Ya en el siglo XVII, en Inglaterra, se intenta inyectar el opio intravenoso mediante el cañón de una pluma siendo considerable el avance en el desarrollo de técnicas de inyección intravenosa.

En Europa, durante el siglo XVIII aparecen dos corrientes originales frente al dolor. Una, el mesmerismo, basada en un dudoso poder curativo de las manos y otra fundamentada en los avances de química moderna, concretamente en el campo de los gases. Estos últimos van a marcar el descubrimiento de la anestesia moderna. Boyle desarrolló la química de los gases, aprovechando sus avances el clérigo Joseph Priestley, el descubridor del oxígeno, el óxido nitroso y el nítrico, recomendando su uso en el campo de la medicina, naciendo la neumoterapia, que se puso de moda en toda Europa. Curiosamente, el óxido nitroso no fue utilizado porque se le consideraba peligrosamente mortal.

Un osado ayudante de cirugía, llamado Humphry Davy aspiró el óxido nitroso y en vez de fallecer experimentó una serie de sensaciones extraordinarias, utilizándolo, posteriormente, para experimentar placer. Un día inhaló el gas varias veces para mitigar una afección dental, dándose cuenta que le disminuía siempre el dolor y podía masticar. Davy afirmaba que el óxido nitroso parecía capaz de calmar el dolor físico y podía ser usado con ventaja en las intervenciones quirúrgicas, aunque la extensión del uso del gas se originó porque producía hilaridad, siendo denominado como el "gas hilarante", moda que era apreciada en algunos sectores de la sociedad, potenciando el desprecio del gas por la clase médica, fracasando la neumatología. Humphry Davy se dedicó, posteriormente, a la investigación de la física y de la química pura, descubriendo el cloro mediante electrolisis.

Faraday, el gran físico del electromagnetismo, alumno de Humphry Davy, publicó en 1818, que "si se inhala la mezcla de vapores de éter con aire común se producían efectos similares a los observados por el óxido nitroso". Davy y Faraday estaban abriendo las puertas al futuro de la anestesia, aunque, como ya le ocurriera a Paracelso, no supieron darse cuenta de la transcendencia del descubrimiento.

Los efectos inconstantes del opio podían producir efectos secundarios, siendo su presentación farmacológica muy diferente, según su origen. Serturner, farmacéutico de Westphalia se dió cuenta que todos estos productos tenían un fondo común. Al tratar el opio con amoniaco observó unos cristales blancos, que purificó con ácido sulfúrico y alcohol. Al observar que los residuos producían sueño en los animales, lo denominó morfium en honor al dios del sueño Morfeo.

Al igual que Davy, probó la morfina durante una afección dental apreciando una considerable disminución del dolor. Serturner, abrió un nuevo campo a la investigación, el de los principios activos de las plantas nada menos. Así, en poco tiempo se desentrañaron los misterios del beleño, de la mandrágora, de la belladona... y dejaron de ser hierbas diabólicas para surtir a la Medicina de alcaloides, como la atropina, la mandragorina, la Hyoisciamina, la escopolamina.

A principios del siglo XIX existía un ambiente propicio para el desarrollo de la anestesia. Por un lado, la química, la biología y la fisiología ofrecían cada día nuevos hallazgos. Por otro, los médicos y los cirujanos de las nuevas generaciones eran más sensibles ante los sufrimientos de los enfermos. Bien es cierto que aún seguían creyendo que para empuñar un bisturí se necesitaba tener el corazón curtido y el ánimo despiadado. Pero esto era un lastre para la cirugía moderna.

Algunos cirujanos, como le ocurría a Cheseiden, no dormían la noche antes de una operación y procuraba abreviar tanto el rigor quirúrgico que llegó a realizar una litotomía ¡en 45 segundos!. John Hunter, conmovido por la brutalidad de las intervenciones sin anestesia, afirmaba que «la operación quirúrgica es una confesión muda de la impotencia del cirujano», frase incierta, ya que el operado manifestaba profusamente su dolor. ¿Cuántos ayudantes tenían que sujetar sobre la cama al paciente? ¿Cuántas puertas había que cerrar para que sus lamentos no aterrorizaran a los que aguardaban para ser intervenidos?. Capurón desahuciaba a las parturientas con la frase «el dolor las hace madres».

A Velpeau, el gran cirujano francés, se le suicidó una joven ante el temor de ser operada. Pero no sólo los grandes médicos famosos rechazaban este estado de cosas, un humilde médico inglés, Henry Hill Hickman, sufría ante el desconsuelo de sus pacientes. «El cirujano debe ser insensible» le comentaban en Edimburgo mientras presenciaba las operaciones. Influido por el ambiente, Hickman comenzó a experimentar con el oxígeno, el gas carbónico y el óxido nitroso. Experimentó con el gas carbónico en seis animales (perros y ratas), a los cuales disecó distintas partes del cuerpo sin que dieran muestras de dolor curando luego las heridas fácilmente. Al no hacerlo con seres humanos su hallazgo no fue valorado en toda su dimensión por sus contemporáneos.

Los medios técnicos estaban ya disponibles. Sólo faltaba para el desarrollo de la anestesia moderna alguien que tuviera la suficiente claridad de ideas para observar los efectos de estas sustancias y que los aplicara para el alivio del dolor. Horacio Wells, un dentista de Hartford (Connetticut), se merece el honor de ser uno de los pilares de la anestesia moderna. El diez y el once de Diciembre de 1844, mientras presenciaba una exhibición de los efectos del gas hilarante (óxido nitroso) sobre sus vecinos realizada por Galdiner Colton, observó que uno de los hombres que había inhalado el gas y que se había herido, al caerse, no sentía dolor alguno. Intrigado y buscando paliar el dolor de los pacientes de su consulta, inhaló el gas y se dejó extraer un diente, por otro dentista, sin dolor alguno.

Había nacido la anestesia moderna. Asombrado, publicó inmediatamente el caso, realizando varias extracciones más sin dolor, aunque su demostración en el Hospital de Harvard (Massachusetts) no tuvo éxito por la mala aplicación del producto tachándole de farsante. El descubrimiento de la anestesia se lo disputó un colega y socio suyo, Morton, que conocía los experimentos de Wells desde 1845, sospechando que el éter también produciría anestesia, siendo el primero en demostrar con éxito, en público, el uso del éter sulfúrico rectificado (C6H5OC2H5) como anestésico general inhalado en el Hospital General de Massachusetts el 16 de Octubre de 1846, en una disección de un tumor cervical, dejando asombrados a todos los presentes, publicándolo posteriormente.

La idea de la utilización de este gas como instrumento para paliar el dolor la obtuvo, con probabilidad, de un profesor de química de la facultad de medicina de Boston, Charles T. Jackson conocido de Morton y de Wells, que, sin duda, sabía de los experimentos de Wells desde 1845. Este acusó de plagio a Morton. A Morton, de cualquier forma, no se le puede negar la demostración con éxito del gas y su posterior difusión y publicación mundial, que fue muy rápida, teniendo en Europa y Estados Unidos un éxito fulgurante. Oliver W. Holmes, decano de Harvard bautizó la técnica como anestesia en 1846. John Snow, de Edimburgo, fue el primer anestesiólogo del mundo, dedicado exclusivamente a la nueva especialidad. La Reina Victoria tuvo un hijo bajo los efectos de una anestesia general.

A lo largo de los años siguientes, la cirugía avanzó considerablemente, gracias al recurso de la anestesia, pudiéndose desarrollar grandes cirugías. Theodor Billroth fue el primer cirujano que operaba el abdomen abierto con anestesia general haciendo de Viena la capital de la cirugía mundial.

En España, el notable cirujano don Diego de Argumosa y de Obregón fue el impulsor de la anestesia, introduciendo el éter en 1847, hecho que tiene un gran mérito en aquellos tiempos. La destilación de alcohol, mezclado con cloruro de calcio, desarrollada por Suberain y Liebig en 1831 originó el descubrimiento del cloroformo. La aparición del cloroformo o triclorometano (CHCl3) como anestésico fue muy rápida, utilizándose, por primera vez durante un parto, en 1847, gracias a un médico de Edimburgo llamado James Young Simpson.

Este gas tenía ciertas ventajas sobre el éter, esencialmente que olía agradablemente y tenía menos efectos secundarios que el éter. Tras la euforia por el descubrimiento de los gases anestésicos vino la alarma de las cifras. A medida que se empleaban en más y más lugares el relato de los accidentes mortales demostró que aquel precioso regalo no estaba exento de riesgos y peligros. Los ingleses se inclinaron por el cloroformo aduciendo que era más seguro que el éter. Sin embargo, en 1847, John Snow refirió el primer caso de muerte por dicho producto, dos años más tarde Disray informó de otro.

Tras el fracaso de Wells en Boston, el óxido nitroso prácticamente cayó en el olvido. Así permaneció hasta 1863 en que el incansable Gardiner Colton llevó a cabo en New Haven (Connecticut) una de sus habituales demostraciones con el protóxido de azoe u óxido nitroso. Otro dentista llamado J. H. Smith se decidió a emularlo y convenció a Colton para que actuara de anestesista. Tuvieron un éxito completo. En tres semanas extrajeron, sin dolor, tres mil novecientas veintinueve piezas.

En 1877, Colton pudo presentar una estadística de 92.000 personas anestesiadas con este gas sin ningún accidente mortal. Evans sustituyó los sacos que contenían el gas por «pequeños tanques de hierro» con el protóxido líquido. En 1877, S. White, de Filadelfia, comenzó a proveer óxido nitroso líquido con un nuevo equipo para administrarlo desde un cilindro metálico un inhalador ajustable a la cara y a la nariz. La careta nasal fue desarrollada en 1899 por Clover Coleman. Actualmente el éter y el cloroformo han pasado a mejor vida en los quirófanos. Sin embargo, el óxido nitroso continúa utilizándose, mezclándose con otros gases, como los halogenados.